Senin, 01 Juni 2009
Selasa, 05 Mei 2009
Patologi
ANGIOGENESIS
Angiogenesis adalah proses terbentuknya pembuluh darah baru dari pembuluh darah yang telah ada. Namun, keadaan ini hanya terjadi dalam keadaan patologis. Angiogenesis terjadi di tubuh yang sehat untuk penyembuhan luka dan untuk memulihkan aliran darah ke sel-sel setelah cedera Dalam perempuan, angiogenesis juga terjadi selama siklus bulanan reproduksi (untuk membangun kembali dengan kandungan lining, untuk telur yang matang selama ovulation) dan selama kehamilan (untuk membangun tembuni, sirkulasi antara ibu dan janin).
Angiogenesis berarti proses pembentukan pembuluh darah. Proses ini berjalan seiring dengan proses tumbuh kembang manusia. Pada manusia dewasa, proses ini terjadi pada saat penyembuhan luka dan perbaikan jaringan tubuh yang rusak. Sejumlah penelitian melaporkan bahwa tumor angiogenesis berhubungan erat dengan pertumbuhan dan perkembangan jaringan tumor. Karena itu, dalam dekade terakhir banyak penelitian yang berupaya menemukan cara paling tepat memblokir angiogenesis pada tumor. Mungkinkah terapi anti-angiogenesis bisa membawa harapan baru dalam mengatasi tumor?
Setelah masa embrio dan pertumbuhan, angiogenesis sangat jarang terjadi pada organ tubuh manusia maupun hewan. Struktur pembuluh darah pada organ tubuh amat stabil dan sel pembuluh darah (endothelial cell, selanjutnya disingkat EC) sangat jarang berproliferasi. Dalam keadaan normal, hanya satu di antara 10.000 EC berproliferasi (sekitar 0.01 persen) dan ini terjadi dalam jangka panjang.
Untuk perbandingan, ada 14 persen sel-sel epithelium pada lapisan saluran pencernaan atau pada lapisan kulit yang aktif berproliferasi setiap hari. Namun, secara umum, angiogenesis hanya akan terjadi dalam keadaan patologis seperti pada tumor, endometriosis, retinopati diabetes, atau penyakit lainnya yang berkaitan dengan angiogenesis.
Pada tumor, angiogenesis umumnya terjadi dalam bentuk sprouting mechanism melalui tahapan degradasi membran dasar, migrasi EC, proliferasi EC, dan pembentukan pembuluh darah. Pada jaringan tumor yang sedang tumbuh, EC akan sangat aktif berproliferasi (berkisar 5-10 persen tergantung tingkat perkembangan tumornya) dan terjadi dalam waktu sangat singkat.
Kekhususan itulah yang menarik perhatian para peneliti dalam kaitannya dengan perkembangan tumor. Meski demikian, layak pula untuk diketahui bahwa terdapat suatu pengecualian di mana angiogenesis, termasuk proses proliferasi EC, terjadi secara reguler pada organ reproduksi wanita berkaitan dengan siklus menstruasi.
TAHUN 1970-an, Dr Judah Folkman, peneliti dari Harvard Medical School sudha menyatakan bahwa angiogenesis berkaitan erat dengan pertumbuhan tumor. Pemikiran tersebut merujuk hasil pengamatannya di mana tumor primer, berdiameter 1-2 mm, tidak dapat berkembang lebih lanjut dalam kondisi "a-vascular" alias tanpa ditunjang pembuluh darah. Dalam keadaan demikian, tumor hanya mengandalkan "rembesan" nutrisi dan oksigen dari jaringan sekitarnya sehingga tumor dalam kondisi dormant atau tidak aktif.
Dengan adanya perubahan lingkungan mikro dan semakin intensnya hubungan intraseluler antara tumor dengan jaringan yang ditumpanginya, akan terjadi switch-on angiogenesis yang memungkinkan tumor tumbuh dan berkembang. Bagaimana hal tersebut dapat terpicu, tidak sepenuhnya diketahui.
Salah satu gejala yang telah diamati adalah terjadinya rekrutmen satu atau lebih growth- factor (digolongkan sebagai promotor angiogenesis) yang selanjutnya memicu angiogenesis pada jaringan yang ditumpangi. Pembuluh darah yang baru terbentuk ini akan menginfiltrasi jaringan tumor dan kemudian membentuk jaringan pembuluh darah pada tumor, selanjutnya memfasilitasi pertumbuhan jaringan tumor.
Penulis (dipublikasikan di Reproduction, 2002 Vol. 123:107-113) dan sekelompok peneliti lainnya mengamati bahwa angiogenesis mendahului proses pertumbuhan suatu jaringan, termasuk pertumbuhan jaringan tumor. Dapat disimpulkan bahwa angiogenesis memiliki peran penting dalam pertumbuhan jaringan tumor.
Kepadatan pembuluh darah (vascular density) pada tumor sering digunakan sebagai salah satu indikator tingkat perkembangan jaringan tumor. Berangkat dari pemikiran dan hasil pengamatan di bidang tumor-angiogenesis, Dr J Folkman dan rekan-rekannya mengusung satu konsep bahwa pertumbuhan tumor dapat dihambat dan dijinakkan ke tahap dormant melalui pemblokiran proses angiogenesisnya.
Dr Douglas Hanahan dari Department of Biochemistry and Biophysics Hormone Research Institute University of California bersama dengan Dr J Folkman telah membuat suatu hipotesis angiogenesis-switch pada saat berlangsungnya tumorgenesis. Hipotesis kedua ilmuwan diilustrasikan pada Gambar 1.
Dalam keadaan seimbang antara faktor-faktor promotor dan faktor-faktor penghambat (inhibitor factors), maka angiogenesis akan berada dalam keadaan statis atau quiescent. Akumulasi dari produksi faktor-faktor promotor akan memicu proses angiogenesis (swicth on).
Vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (BFGF), maupun platelet derived growth factor (PDGF) merupakan faktor promotor penting untuk angiogenesis. Dalam keadaan lainnya, switch-on juga dapat terjadi apabila faktor-faktor inhibitor menurun produksinya.
Sebaliknya, switch-off akan terjadi apabila produksi inhibitor factors meningkat atau dalam keadaan lain terjadi karena terhambatnya produksi faktor-faktor promotor tersebut.
TELAH diketahui bahwa thrombospondin-1 (TSP-1), angiostatin, maupun platelet factor-4 adalah kelompok inhibitor factors yang mampu menghambat angiogenesis. Deretan faktor-faktor promotor maupun inhibitor tampaknya akan bertambah panjang sejalan dengan makin maraknya penelitian yang mengkaji seputar topik promotor dan inhibitor pada angiogenesis ini.
Setidaknya ada dua jalur penelitian yang dipilih oleh para peneliti di bidang tumor angiogenesis. Sebagian peneliti berkonsentrasi pada fungsi dan peranan faktor inhibitornya atau komponen yang mampu menggenjot produksi faktor-faktor inhibitor.
Beberapa lembaga riset lainnya lebih memfokuskan pada upaya menyiasati regulasi faktor promotornya, baik secara langsung seperti menetralisir pengaruh growth factor maupun secara tidak langsung seperti upaya pemblokiran sinyal pada tyrosine kinase receptors/RTKs seperti VEGF-RTKs inhibitor yang selanjutnya akan melumpuhkan pengaruh growth factor ini pada proses tumor angiogenesis.
Keberhasilan dari metode pemblokiran aktivitas RTKs dalam menghambat angiogenesis berikut jaringan tumor telah dilaporkan oleh beberapa peneliti. Penulis bekerja sama dengan salah satu lembaga riset dari SUGEN-Pharmacia Amerika Serikat telah meneliti pengaruh angiogenesis inhibitor pada endometrial angiogenesis (Reproduction, 2003 Vol 125:337-346).
Pemblokiran sinyal pada RTKs-VEGF mampu menghambat angiogenesis, ditandai dengan berkurangnya jumlah EC yang berproliferasi. Hal serupa juga telah kami teliti pengaruh pemblokiran reseptor untuk angiogenesis promotor lainnya, seperti bFGF maupun PDGF, terhadap penurunan aktivitas proliferasi EC.
Terapi anti-angiogenesis merupakan salah satu usaha terobosan dalam pengobatan tumor. Sederet hasil penelitian telah menunjukkan bahwa komponen anti-angiogenesis telah mampu secara signifikan menurunkan laju pertumbuhan tumor. Kombinasi antara anti angiogenic therapy dan terapi konvensional dilaporkan telah membawa hasil yang menjanjikan.
Dr RS Kerbel dari lembaga riset untuk kanker Ontario, Kanada, melaporkan bahwa terapi anti-angiogenesis juga dapat menghindari acquired drug resistance, suatu gejala yang dapat terjadi pada kemoterapi maupun hormonal ablation/antagonist therapy.
Beragam kandidat "obat" anti-angiogenesis telah memasuki uji klinis tahap I, tahap II, dan bahkan beberapa kandidat lainnya telah menapaki tahap ke III. Setelah lolos dari tahapan uji klinis tersebut, obat anti-angiogenesis tersebut diharapkan dapat dimanfaatkan.
Sebetulnya angiogenesis adalah sebuah proses yang sehat. Tetapi pada penderita kanker, proses pembentukan pembuluh darah baru ini akan membuat tumor memiliki jaringan pembuluh darah sendiri yang akan membuatnya tumbuh dengan cepat dan ganas.
Anti-angiogenesis adalah terapi yang bertujuan untuk menghentikan pembentukan pembuluh darah baru. Karena tanpa suplai darah, sel tumor/kanker akan mati. Tanpa memiliki pembuluh darah sendiri, tumor hanya dapat tumbuh maksimal satu milimeter saja.
Malangnya, sel kanker mengeluarkan zat-zat kimia yang memicu pertumbuhan pembuluh darah baru. Contohnya, protein yang disebut vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF akan menempel pada vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), yang kemudian tumbuh dan membentuk pembuluh darah baru. Pembuluh darah baru itu akan membuat sel kanker tumbuh dengan cepat, semakin banyak mengeluarkan VEGF, dan pada gilirannya semakin memicu tumbuhnya jaringan pembuluh darah baru lagi.
Riset anti-angiogenesis yang mulai dikembangkan tahun 1999 tampaknya akan membawa terapi ini pada posisi penting untuk menghentikan pertumbuhan tumor. Penderita kanker otak, kanker payudara, kanker ginjal, melanoma, dan beberapa jenis kanker lain yang mengikuti ujicoba klinis anti-angiogenesis kebanyakan terhenti pertumbuhan penyakitnya, bahkan sebagian bisa mengecil.
Sejauh ini telah ditemukan sekitar 300 jenis substansi yang bisa menghambat angiogenesis. Ada yang berasal dari tubuh manusia sendiri (interferon alfa/beta/gamma, interleukin-12, retinoid, heparinas, dsb), ada yang berasal dari alam (teh hijau, kedelai, jamur, bawang putih, ginseng, sirip ikan, bisa ular, kulit pohon, dsb), ada juga yang sintetis buatan manusia (bevacizumab, sunitinib, sorafenib, dsb).
Mereka bekerja dengan cara yang berbeda-beda. Ada yang menghambat pembentukan pembuluh darah baru, ada yang menyerang pembuluh darah lama yang memberi suplai darah ke jaringan kanker (sehingga mati kelaparan), ada juga yang langsung menyerang sel kanker sekaligus menghentikan suplai darahnya (beberapa jenis obat kemoterapi jika diberikan dalam dosis rendah ternyata bisa memberikan efek anti-angiogenesis).
Jika kemoterapi bekerja menghancurkan sel-sel yang membelah cepat (tidak hanya sel-sel kanker, tetapi juga sel-sel sehat pada bagian tubuh lain –ini yang menimbulkan berbagai efek samping), obat-obat anti-angiogenesis hanya bekerja pada area pembuluh darah kanker. Tidak mempengaruhi bagian tubuh yang sehat, karena sel-sel dewasa yang sehat dan normal tidak membentuk pembuluh darah baru. Lagipula sudah diketahui bahwa struktur pembuluh darah kanker berbeda dengan struktur pembuluh darah biasa.
Sekalipun demikian terapi anti-angiogenesis juga memiliki efek samping. Belum jelas apa sebabnya (karena riwayat penggunaannya yang masih sangat pendek), sebagian penderita kanker yang mendapatkan terapi ini menunjukkan peningkatkan resiko perdarahan di dalam, perforasi usus, dan peningkatan tekanan darah. Belum jelas juga apakah semua obat anti-angiogenesis akan berakibat demikian, karena dari 300-an substansi yang telah ditemukan di atas, baru sebagian kecil yang telah digunakan sebagai obat.
Yang pasti, karena pengobatan ini bekerja mencegah pembentukan pembuluh darah dan jaringan baru, tentu saja harus dihentikan pada saat penderita menjalani pembedahan sampai beberapa minggu sesudahnya. Juga, tidak boleh diberikan kepada wanita hamil dan anak-anak.
Kenyataan bahwa kemoterapi dan anti-angiogenesis bekerja dengan cara yang berbeda memberikan harapan baru bahwa keduanya bisa diberikan bersamaan untuk meningkatkan daya sembuhnya.
Angiogenesis dalam penyakit
Dalam banyak penyakit serius menyatakan tubuh kehilangan kontrol atas angiogenesis. Angiogenesis tergantung penyakit darah baru hasil ketika kapal baik tumbuh berlebihan atau kurang.
Berlebihan angiogenesis:
• Terjadi pada penyakit seperti kanker, diabetes kebutaan, umur yang berhubungan dengan degenerasi macular, rheumatoid arthritis, psorias, dan lebih dari 70 kondisi lainnya.
• Dalam kondisi ini, baru kapal pakan darah sakit tisyu, merusak sel-sel normal, dan dalam kasus kanker, baru kapal membolehkan tumor sel untuk melepaskan diri ke dalam sirkulasi dan penginapan di organ lain (tumor metastases).
• Angiogenesis berlebihan terjadi ketika sakit sel abnormal menghasilkan pertumbuhan jumlah angiogenic faktor, banyak efek dari alam angiogenesis inhibitors.
• Antiangiogenic therapies, bertujuan tertegun-tegun pertumbuhan pembuluh darah baru, digunakan untuk merawat kondisi ini.
Kurangnya angiogenesis
• Terjadi pada penyakit seperti penyakit artery koroner, stroke, dan luka kronis.
• Dalam kondisi ini, pertumbuhan pembuluh darah yang tidak memadai, dan sirkulasi adalah tidak benar dikembalikan, yang mengarah ke risiko kematian jaringan.
• Angiogenesis cukup terjadi ketika tissuse tidak dapat menghasilkan jumlah yang memadai angiogenic faktor pertumbuhan.
• Angiogenesis terapeutik, yang bertujuan untuk merangsang pertumbuhan pembuluh darah baru dengan faktor pertumbuhan, sedang dikembangkan untuk merawat kondisi ini.
Angiogenesis, perkembangan baru darah kapal, merupakan "common denominator" bersama oleh penyakit yang mempengaruhi lebih dari satu miliar orang di seluruh dunia. Ini termasuk semua kanker, penyakit cardiovascular, kebutaan, arthritis, komplikasi AIDS, diabetes, penyakit Alzheimer's, dan lebih dari 70 besar lainnya yang mempengaruhi kondisi kesehatan anak-anak dan orang dewasa di negara-negara maju dan berkembang. Visi kami adalah bahwa angiogenesis berbasis therapies adalah unifying pendekatan terhadap penyakit dan akan memiliki dampak yang sama pada abad ke-21 yang telah antibiotik pada abad ke 20.
Proses yang Angiogenesis
Proses terjadinya angiogenesis:
1. Sakit atau cedera sel-sel memproduksi dan melepaskan angiogenic faktor pertumbuhan (protein) yang tersebar ke jaringan di dekatnya.
2. Angiogenic faktor pertumbuhan yang mengikat ke receptors spesifik yang terletak di bagian endothelial cells (EC) dari dekat kapal preexisting darah.
3. Setelah faktor pertumbuhan mengikat mereka receptors, endothelial sel yang menjadi diaktifkan. Sinyal yang dikirim dari sel dari permukaan ke inti.
4. Endothelial sel yang dimulai dari mesin baru untuk memproduksi molekul termasuk enzymes. Ini enzymes dilaruntukan lubang kecil di kelopak seperti meliputi (basement selaput) semua yang ada di sekitar kapal darah.
5. Endothelial sel yang mulai bagi (berkembang biak) dan bermigrasi melalui dibubarkan lubang yang ada kapal ke arah sakit jaringan (tumor).
6. Khusus yang disebut adhesion molekul molekul disebut integrins (avb3, avb5) melayani sebagai jepitan hook untuk membantu tarik sprouting darah baru tumbuh maju.
7. Tambahan enzymes (matriks metalloproteinases, atau MMP) diproduksi untuk menghancurkan jaringan yang di depan tip sprouting wadah untuk menampung itu. Sebagai wadah meluas, maka jaringan remolded adalah sekitar kapal.
8. Sprouting endothelial sel bertumpuk untuk membentuk sebuah wadah tabung darah.
9. Masing-masing pembuluh darah menghubungkan tabung untuk membentuk pembuluh darah yang dapat loops mengedarkan darah.
Terakhir, yang akan dibentuk darah tabung yang stabil oleh sel khusus otot (kelancaran sel otot, pericytes) yang memberikan dukungan struktural. Darah mengalir kemudian dimulai.
Terapeutik untuk Angiogenesis
Angiogenesis terapeutik modalities mewakili berbagai intervensi yang menghasilkan pertumbuhan pembuluh darah baru untuk mempromosikan neovascularization dan perbaikan jaringan. Saat ini, terdapat tiga besar indikasi yang berada dalam angiogenic therapies klinis digunakan:
1) luka kronis (misalnya diabetes rendah ekstremitas ulcers, leg ulcerations berkenaan dgn urat darah halus, tekanan ulcers, arterial ulcers);
2) pinggiran arterial penyakit; dan
3) ischemic penyakit jantung .
Dalam kondisi seperti itu, banyak yang bertujuan untuk merangsang angiogenesis meningkatkan perfusion, melepaskan hidup dari faktor ke situs jaringan perbaikan, memobilisasi yg membarui populasi sel batang, dan akhirnya, mengembalikan formulir dan fungsi untuk jaringan.
Terapeutik Angiogenic Narkoba
• Faktor pertumbuhan berbasis therapies termasuk hanya disetujui FDA-recombinant protein obat rhPDGF (becaplermin, REGRANEX 0.01% gel) yang ditunjukkan untuk diabetes neuropathic rendah ekstremitas ulcers.
• Faktor pertumbuhan juga dapat disampaikan melalui autologous isolates pasien platelets seperti Autologel, SmartPReP.
• Saat ini, tidak ada angiogenic gene therapy disetujui oleh FDA. Tetapi faktor-faktor pertumbuhan seperti FGF-1 dapat disampaikan oleh non-viral gene transfer dan NV1FGF sedang dalam percobaan klinis untuk pinggiran arterial penyakit.
• Saat ini, tidak ada yang disetujui FDA-angiogenic obat untuk perawatan dari penyakit ischemic cardiovascular.
• Beberapa percobaan klinis tahap awal dari agen terapeutik angiogenic telah menunjukkan penurunan gejala angina, peningkatan kemampuan untuk latihan, dan obyektif bukti ditingkatkan perfusion dan kiri ventricular fungsi berikut terapi.
Terapeutik Angiogenesis Mempromosikan Device
• Negatif tekanan luka terapi (NPWT) seperti Vacuum Assisted Penutupan (VAC) induces angiogenesis melalui sistem jaringan microdeformations dan mechanochemical kopel dan sinyal transduction.
• MIST adalah ultrasound frekuensi rendah dan rendah intensitas non-kontak perangkat yang dihasilkan dalam sel dan meningkatkan stimulasi luka perfusion.
• Hyperbaric Oxygen (HBO) promote angiogenesis dan penyembuhan luka dengan meningkatkan ekspresi VEGF dan merekrut edothelial leluhur sel.
Sel-Based Therapies
• Tissue engineered produk yang telah disetujui oleh FDA termasuk bilayered ganti kulit Grafstkin (Apligraf) dan fibroblast yg berhubung dgn kulit ganti kulit Dermagraft. Produk-produk ini mengandung sel hidup atau cryopreserved pada matriks mampu secreting dan melepaskannya angiogenic beberapa faktor pertumbuhan ke dalam luka tempat tidur.
• CD34 + sel endothelial leluhur (EPC) yang berasal dari sumsum tulang atau dari darah pinggiran telah ditemukan untuk meningkatkan angiogenesis dalam ischemic jaringan, meningkatkan transcutaneous oyxgen, meningkatkan ankle-brachial index (ABI), meningkatkan jaminan kapal oleh angiography dan meningkatkan penyembuhan kaki ulcers.
Inhibitor Angiogenesis untuk Kanker
Di AS, saat ini terdapat delapan disetujui anti kanker therapies dikenal dengan antiangiogenic properti di Onkologi. Agen ini, yang penting sel signaling mengganggu jalur terlibat dalam tumor angiogenesis dan pertumbuhan, terdiri dari dua kategori utama:
1) monoclonal antibodies ditujukan khusus terhadap proangiogenic faktor pertumbuhan dan / atau mereka receptors; dan
2) molekul kecil tyrosine kinase inhibitors (TKIs) dari beberapa faktor pertumbuhan proangiogenic receptors;
3) Inhibitors dari mTOR (berhubung dgn binatang menyusui target rapamycin). Selain itu, setidaknya dua lainnya disetujui angiogenic agen Mei menghalangi angiogenesis langsung melalui mekanisme yang tidak sepenuhnya dipahami. Akhirnya, di bidang ilmu penyakit kulit, ada
Inhibitors untuk Eye Disease
Angiogenesis di mata underlies penyebab utama kebutaan di kedua negara-negara maju dan berkembang: exudative usia yang berhubungan dengan degenerasi macular (AMD), proliferative diabetic retinopathy (PDR), diabetes macular busung (DME), neovascular glaukoma, corneal neovascularization (trakom), dan pterygium. Saat disetujui anti angiogenic therapies untuk berhubung dgn mata kondisi biologis agen yang menghalangi VEGF. Saat ini terdapat dua antiangiogenic therapies disetujui untuk berhubung dgn mata penyakit: an anti-VEGF aptamer (pegaptanib, Macugen); dan fragmen Fab dari antibodi monoclonal diarahkan terhadap VEGF-A (ranibizumab, Lucentis).
Angiogenesis adalah proses terbentuknya pembuluh darah baru dari pembuluh darah yang telah ada. Namun, keadaan ini hanya terjadi dalam keadaan patologis. Angiogenesis terjadi di tubuh yang sehat untuk penyembuhan luka dan untuk memulihkan aliran darah ke sel-sel setelah cedera Dalam perempuan, angiogenesis juga terjadi selama siklus bulanan reproduksi (untuk membangun kembali dengan kandungan lining, untuk telur yang matang selama ovulation) dan selama kehamilan (untuk membangun tembuni, sirkulasi antara ibu dan janin).
Angiogenesis berarti proses pembentukan pembuluh darah. Proses ini berjalan seiring dengan proses tumbuh kembang manusia. Pada manusia dewasa, proses ini terjadi pada saat penyembuhan luka dan perbaikan jaringan tubuh yang rusak. Sejumlah penelitian melaporkan bahwa tumor angiogenesis berhubungan erat dengan pertumbuhan dan perkembangan jaringan tumor. Karena itu, dalam dekade terakhir banyak penelitian yang berupaya menemukan cara paling tepat memblokir angiogenesis pada tumor. Mungkinkah terapi anti-angiogenesis bisa membawa harapan baru dalam mengatasi tumor?
Setelah masa embrio dan pertumbuhan, angiogenesis sangat jarang terjadi pada organ tubuh manusia maupun hewan. Struktur pembuluh darah pada organ tubuh amat stabil dan sel pembuluh darah (endothelial cell, selanjutnya disingkat EC) sangat jarang berproliferasi. Dalam keadaan normal, hanya satu di antara 10.000 EC berproliferasi (sekitar 0.01 persen) dan ini terjadi dalam jangka panjang.
Untuk perbandingan, ada 14 persen sel-sel epithelium pada lapisan saluran pencernaan atau pada lapisan kulit yang aktif berproliferasi setiap hari. Namun, secara umum, angiogenesis hanya akan terjadi dalam keadaan patologis seperti pada tumor, endometriosis, retinopati diabetes, atau penyakit lainnya yang berkaitan dengan angiogenesis.
Pada tumor, angiogenesis umumnya terjadi dalam bentuk sprouting mechanism melalui tahapan degradasi membran dasar, migrasi EC, proliferasi EC, dan pembentukan pembuluh darah. Pada jaringan tumor yang sedang tumbuh, EC akan sangat aktif berproliferasi (berkisar 5-10 persen tergantung tingkat perkembangan tumornya) dan terjadi dalam waktu sangat singkat.
Kekhususan itulah yang menarik perhatian para peneliti dalam kaitannya dengan perkembangan tumor. Meski demikian, layak pula untuk diketahui bahwa terdapat suatu pengecualian di mana angiogenesis, termasuk proses proliferasi EC, terjadi secara reguler pada organ reproduksi wanita berkaitan dengan siklus menstruasi.
TAHUN 1970-an, Dr Judah Folkman, peneliti dari Harvard Medical School sudha menyatakan bahwa angiogenesis berkaitan erat dengan pertumbuhan tumor. Pemikiran tersebut merujuk hasil pengamatannya di mana tumor primer, berdiameter 1-2 mm, tidak dapat berkembang lebih lanjut dalam kondisi "a-vascular" alias tanpa ditunjang pembuluh darah. Dalam keadaan demikian, tumor hanya mengandalkan "rembesan" nutrisi dan oksigen dari jaringan sekitarnya sehingga tumor dalam kondisi dormant atau tidak aktif.
Dengan adanya perubahan lingkungan mikro dan semakin intensnya hubungan intraseluler antara tumor dengan jaringan yang ditumpanginya, akan terjadi switch-on angiogenesis yang memungkinkan tumor tumbuh dan berkembang. Bagaimana hal tersebut dapat terpicu, tidak sepenuhnya diketahui.
Salah satu gejala yang telah diamati adalah terjadinya rekrutmen satu atau lebih growth- factor (digolongkan sebagai promotor angiogenesis) yang selanjutnya memicu angiogenesis pada jaringan yang ditumpangi. Pembuluh darah yang baru terbentuk ini akan menginfiltrasi jaringan tumor dan kemudian membentuk jaringan pembuluh darah pada tumor, selanjutnya memfasilitasi pertumbuhan jaringan tumor.
Penulis (dipublikasikan di Reproduction, 2002 Vol. 123:107-113) dan sekelompok peneliti lainnya mengamati bahwa angiogenesis mendahului proses pertumbuhan suatu jaringan, termasuk pertumbuhan jaringan tumor. Dapat disimpulkan bahwa angiogenesis memiliki peran penting dalam pertumbuhan jaringan tumor.
Kepadatan pembuluh darah (vascular density) pada tumor sering digunakan sebagai salah satu indikator tingkat perkembangan jaringan tumor. Berangkat dari pemikiran dan hasil pengamatan di bidang tumor-angiogenesis, Dr J Folkman dan rekan-rekannya mengusung satu konsep bahwa pertumbuhan tumor dapat dihambat dan dijinakkan ke tahap dormant melalui pemblokiran proses angiogenesisnya.
Dr Douglas Hanahan dari Department of Biochemistry and Biophysics Hormone Research Institute University of California bersama dengan Dr J Folkman telah membuat suatu hipotesis angiogenesis-switch pada saat berlangsungnya tumorgenesis. Hipotesis kedua ilmuwan diilustrasikan pada Gambar 1.
Dalam keadaan seimbang antara faktor-faktor promotor dan faktor-faktor penghambat (inhibitor factors), maka angiogenesis akan berada dalam keadaan statis atau quiescent. Akumulasi dari produksi faktor-faktor promotor akan memicu proses angiogenesis (swicth on).
Vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (BFGF), maupun platelet derived growth factor (PDGF) merupakan faktor promotor penting untuk angiogenesis. Dalam keadaan lainnya, switch-on juga dapat terjadi apabila faktor-faktor inhibitor menurun produksinya.
Sebaliknya, switch-off akan terjadi apabila produksi inhibitor factors meningkat atau dalam keadaan lain terjadi karena terhambatnya produksi faktor-faktor promotor tersebut.
TELAH diketahui bahwa thrombospondin-1 (TSP-1), angiostatin, maupun platelet factor-4 adalah kelompok inhibitor factors yang mampu menghambat angiogenesis. Deretan faktor-faktor promotor maupun inhibitor tampaknya akan bertambah panjang sejalan dengan makin maraknya penelitian yang mengkaji seputar topik promotor dan inhibitor pada angiogenesis ini.
Setidaknya ada dua jalur penelitian yang dipilih oleh para peneliti di bidang tumor angiogenesis. Sebagian peneliti berkonsentrasi pada fungsi dan peranan faktor inhibitornya atau komponen yang mampu menggenjot produksi faktor-faktor inhibitor.
Beberapa lembaga riset lainnya lebih memfokuskan pada upaya menyiasati regulasi faktor promotornya, baik secara langsung seperti menetralisir pengaruh growth factor maupun secara tidak langsung seperti upaya pemblokiran sinyal pada tyrosine kinase receptors/RTKs seperti VEGF-RTKs inhibitor yang selanjutnya akan melumpuhkan pengaruh growth factor ini pada proses tumor angiogenesis.
Keberhasilan dari metode pemblokiran aktivitas RTKs dalam menghambat angiogenesis berikut jaringan tumor telah dilaporkan oleh beberapa peneliti. Penulis bekerja sama dengan salah satu lembaga riset dari SUGEN-Pharmacia Amerika Serikat telah meneliti pengaruh angiogenesis inhibitor pada endometrial angiogenesis (Reproduction, 2003 Vol 125:337-346).
Pemblokiran sinyal pada RTKs-VEGF mampu menghambat angiogenesis, ditandai dengan berkurangnya jumlah EC yang berproliferasi. Hal serupa juga telah kami teliti pengaruh pemblokiran reseptor untuk angiogenesis promotor lainnya, seperti bFGF maupun PDGF, terhadap penurunan aktivitas proliferasi EC.
Terapi anti-angiogenesis merupakan salah satu usaha terobosan dalam pengobatan tumor. Sederet hasil penelitian telah menunjukkan bahwa komponen anti-angiogenesis telah mampu secara signifikan menurunkan laju pertumbuhan tumor. Kombinasi antara anti angiogenic therapy dan terapi konvensional dilaporkan telah membawa hasil yang menjanjikan.
Dr RS Kerbel dari lembaga riset untuk kanker Ontario, Kanada, melaporkan bahwa terapi anti-angiogenesis juga dapat menghindari acquired drug resistance, suatu gejala yang dapat terjadi pada kemoterapi maupun hormonal ablation/antagonist therapy.
Beragam kandidat "obat" anti-angiogenesis telah memasuki uji klinis tahap I, tahap II, dan bahkan beberapa kandidat lainnya telah menapaki tahap ke III. Setelah lolos dari tahapan uji klinis tersebut, obat anti-angiogenesis tersebut diharapkan dapat dimanfaatkan.
Sebetulnya angiogenesis adalah sebuah proses yang sehat. Tetapi pada penderita kanker, proses pembentukan pembuluh darah baru ini akan membuat tumor memiliki jaringan pembuluh darah sendiri yang akan membuatnya tumbuh dengan cepat dan ganas.
Anti-angiogenesis adalah terapi yang bertujuan untuk menghentikan pembentukan pembuluh darah baru. Karena tanpa suplai darah, sel tumor/kanker akan mati. Tanpa memiliki pembuluh darah sendiri, tumor hanya dapat tumbuh maksimal satu milimeter saja.
Malangnya, sel kanker mengeluarkan zat-zat kimia yang memicu pertumbuhan pembuluh darah baru. Contohnya, protein yang disebut vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF akan menempel pada vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), yang kemudian tumbuh dan membentuk pembuluh darah baru. Pembuluh darah baru itu akan membuat sel kanker tumbuh dengan cepat, semakin banyak mengeluarkan VEGF, dan pada gilirannya semakin memicu tumbuhnya jaringan pembuluh darah baru lagi.
Riset anti-angiogenesis yang mulai dikembangkan tahun 1999 tampaknya akan membawa terapi ini pada posisi penting untuk menghentikan pertumbuhan tumor. Penderita kanker otak, kanker payudara, kanker ginjal, melanoma, dan beberapa jenis kanker lain yang mengikuti ujicoba klinis anti-angiogenesis kebanyakan terhenti pertumbuhan penyakitnya, bahkan sebagian bisa mengecil.
Sejauh ini telah ditemukan sekitar 300 jenis substansi yang bisa menghambat angiogenesis. Ada yang berasal dari tubuh manusia sendiri (interferon alfa/beta/gamma, interleukin-12, retinoid, heparinas, dsb), ada yang berasal dari alam (teh hijau, kedelai, jamur, bawang putih, ginseng, sirip ikan, bisa ular, kulit pohon, dsb), ada juga yang sintetis buatan manusia (bevacizumab, sunitinib, sorafenib, dsb).
Mereka bekerja dengan cara yang berbeda-beda. Ada yang menghambat pembentukan pembuluh darah baru, ada yang menyerang pembuluh darah lama yang memberi suplai darah ke jaringan kanker (sehingga mati kelaparan), ada juga yang langsung menyerang sel kanker sekaligus menghentikan suplai darahnya (beberapa jenis obat kemoterapi jika diberikan dalam dosis rendah ternyata bisa memberikan efek anti-angiogenesis).
Jika kemoterapi bekerja menghancurkan sel-sel yang membelah cepat (tidak hanya sel-sel kanker, tetapi juga sel-sel sehat pada bagian tubuh lain –ini yang menimbulkan berbagai efek samping), obat-obat anti-angiogenesis hanya bekerja pada area pembuluh darah kanker. Tidak mempengaruhi bagian tubuh yang sehat, karena sel-sel dewasa yang sehat dan normal tidak membentuk pembuluh darah baru. Lagipula sudah diketahui bahwa struktur pembuluh darah kanker berbeda dengan struktur pembuluh darah biasa.
Sekalipun demikian terapi anti-angiogenesis juga memiliki efek samping. Belum jelas apa sebabnya (karena riwayat penggunaannya yang masih sangat pendek), sebagian penderita kanker yang mendapatkan terapi ini menunjukkan peningkatkan resiko perdarahan di dalam, perforasi usus, dan peningkatan tekanan darah. Belum jelas juga apakah semua obat anti-angiogenesis akan berakibat demikian, karena dari 300-an substansi yang telah ditemukan di atas, baru sebagian kecil yang telah digunakan sebagai obat.
Yang pasti, karena pengobatan ini bekerja mencegah pembentukan pembuluh darah dan jaringan baru, tentu saja harus dihentikan pada saat penderita menjalani pembedahan sampai beberapa minggu sesudahnya. Juga, tidak boleh diberikan kepada wanita hamil dan anak-anak.
Kenyataan bahwa kemoterapi dan anti-angiogenesis bekerja dengan cara yang berbeda memberikan harapan baru bahwa keduanya bisa diberikan bersamaan untuk meningkatkan daya sembuhnya.
Angiogenesis dalam penyakit
Dalam banyak penyakit serius menyatakan tubuh kehilangan kontrol atas angiogenesis. Angiogenesis tergantung penyakit darah baru hasil ketika kapal baik tumbuh berlebihan atau kurang.
Berlebihan angiogenesis:
• Terjadi pada penyakit seperti kanker, diabetes kebutaan, umur yang berhubungan dengan degenerasi macular, rheumatoid arthritis, psorias, dan lebih dari 70 kondisi lainnya.
• Dalam kondisi ini, baru kapal pakan darah sakit tisyu, merusak sel-sel normal, dan dalam kasus kanker, baru kapal membolehkan tumor sel untuk melepaskan diri ke dalam sirkulasi dan penginapan di organ lain (tumor metastases).
• Angiogenesis berlebihan terjadi ketika sakit sel abnormal menghasilkan pertumbuhan jumlah angiogenic faktor, banyak efek dari alam angiogenesis inhibitors.
• Antiangiogenic therapies, bertujuan tertegun-tegun pertumbuhan pembuluh darah baru, digunakan untuk merawat kondisi ini.
Kurangnya angiogenesis
• Terjadi pada penyakit seperti penyakit artery koroner, stroke, dan luka kronis.
• Dalam kondisi ini, pertumbuhan pembuluh darah yang tidak memadai, dan sirkulasi adalah tidak benar dikembalikan, yang mengarah ke risiko kematian jaringan.
• Angiogenesis cukup terjadi ketika tissuse tidak dapat menghasilkan jumlah yang memadai angiogenic faktor pertumbuhan.
• Angiogenesis terapeutik, yang bertujuan untuk merangsang pertumbuhan pembuluh darah baru dengan faktor pertumbuhan, sedang dikembangkan untuk merawat kondisi ini.
Angiogenesis, perkembangan baru darah kapal, merupakan "common denominator" bersama oleh penyakit yang mempengaruhi lebih dari satu miliar orang di seluruh dunia. Ini termasuk semua kanker, penyakit cardiovascular, kebutaan, arthritis, komplikasi AIDS, diabetes, penyakit Alzheimer's, dan lebih dari 70 besar lainnya yang mempengaruhi kondisi kesehatan anak-anak dan orang dewasa di negara-negara maju dan berkembang. Visi kami adalah bahwa angiogenesis berbasis therapies adalah unifying pendekatan terhadap penyakit dan akan memiliki dampak yang sama pada abad ke-21 yang telah antibiotik pada abad ke 20.
Proses yang Angiogenesis
Proses terjadinya angiogenesis:
1. Sakit atau cedera sel-sel memproduksi dan melepaskan angiogenic faktor pertumbuhan (protein) yang tersebar ke jaringan di dekatnya.
2. Angiogenic faktor pertumbuhan yang mengikat ke receptors spesifik yang terletak di bagian endothelial cells (EC) dari dekat kapal preexisting darah.
3. Setelah faktor pertumbuhan mengikat mereka receptors, endothelial sel yang menjadi diaktifkan. Sinyal yang dikirim dari sel dari permukaan ke inti.
4. Endothelial sel yang dimulai dari mesin baru untuk memproduksi molekul termasuk enzymes. Ini enzymes dilaruntukan lubang kecil di kelopak seperti meliputi (basement selaput) semua yang ada di sekitar kapal darah.
5. Endothelial sel yang mulai bagi (berkembang biak) dan bermigrasi melalui dibubarkan lubang yang ada kapal ke arah sakit jaringan (tumor).
6. Khusus yang disebut adhesion molekul molekul disebut integrins (avb3, avb5) melayani sebagai jepitan hook untuk membantu tarik sprouting darah baru tumbuh maju.
7. Tambahan enzymes (matriks metalloproteinases, atau MMP) diproduksi untuk menghancurkan jaringan yang di depan tip sprouting wadah untuk menampung itu. Sebagai wadah meluas, maka jaringan remolded adalah sekitar kapal.
8. Sprouting endothelial sel bertumpuk untuk membentuk sebuah wadah tabung darah.
9. Masing-masing pembuluh darah menghubungkan tabung untuk membentuk pembuluh darah yang dapat loops mengedarkan darah.
Terakhir, yang akan dibentuk darah tabung yang stabil oleh sel khusus otot (kelancaran sel otot, pericytes) yang memberikan dukungan struktural. Darah mengalir kemudian dimulai.
Terapeutik untuk Angiogenesis
Angiogenesis terapeutik modalities mewakili berbagai intervensi yang menghasilkan pertumbuhan pembuluh darah baru untuk mempromosikan neovascularization dan perbaikan jaringan. Saat ini, terdapat tiga besar indikasi yang berada dalam angiogenic therapies klinis digunakan:
1) luka kronis (misalnya diabetes rendah ekstremitas ulcers, leg ulcerations berkenaan dgn urat darah halus, tekanan ulcers, arterial ulcers);
2) pinggiran arterial penyakit; dan
3) ischemic penyakit jantung .
Dalam kondisi seperti itu, banyak yang bertujuan untuk merangsang angiogenesis meningkatkan perfusion, melepaskan hidup dari faktor ke situs jaringan perbaikan, memobilisasi yg membarui populasi sel batang, dan akhirnya, mengembalikan formulir dan fungsi untuk jaringan.
Terapeutik Angiogenic Narkoba
• Faktor pertumbuhan berbasis therapies termasuk hanya disetujui FDA-recombinant protein obat rhPDGF (becaplermin, REGRANEX 0.01% gel) yang ditunjukkan untuk diabetes neuropathic rendah ekstremitas ulcers.
• Faktor pertumbuhan juga dapat disampaikan melalui autologous isolates pasien platelets seperti Autologel, SmartPReP.
• Saat ini, tidak ada angiogenic gene therapy disetujui oleh FDA. Tetapi faktor-faktor pertumbuhan seperti FGF-1 dapat disampaikan oleh non-viral gene transfer dan NV1FGF sedang dalam percobaan klinis untuk pinggiran arterial penyakit.
• Saat ini, tidak ada yang disetujui FDA-angiogenic obat untuk perawatan dari penyakit ischemic cardiovascular.
• Beberapa percobaan klinis tahap awal dari agen terapeutik angiogenic telah menunjukkan penurunan gejala angina, peningkatan kemampuan untuk latihan, dan obyektif bukti ditingkatkan perfusion dan kiri ventricular fungsi berikut terapi.
Terapeutik Angiogenesis Mempromosikan Device
• Negatif tekanan luka terapi (NPWT) seperti Vacuum Assisted Penutupan (VAC) induces angiogenesis melalui sistem jaringan microdeformations dan mechanochemical kopel dan sinyal transduction.
• MIST adalah ultrasound frekuensi rendah dan rendah intensitas non-kontak perangkat yang dihasilkan dalam sel dan meningkatkan stimulasi luka perfusion.
• Hyperbaric Oxygen (HBO) promote angiogenesis dan penyembuhan luka dengan meningkatkan ekspresi VEGF dan merekrut edothelial leluhur sel.
Sel-Based Therapies
• Tissue engineered produk yang telah disetujui oleh FDA termasuk bilayered ganti kulit Grafstkin (Apligraf) dan fibroblast yg berhubung dgn kulit ganti kulit Dermagraft. Produk-produk ini mengandung sel hidup atau cryopreserved pada matriks mampu secreting dan melepaskannya angiogenic beberapa faktor pertumbuhan ke dalam luka tempat tidur.
• CD34 + sel endothelial leluhur (EPC) yang berasal dari sumsum tulang atau dari darah pinggiran telah ditemukan untuk meningkatkan angiogenesis dalam ischemic jaringan, meningkatkan transcutaneous oyxgen, meningkatkan ankle-brachial index (ABI), meningkatkan jaminan kapal oleh angiography dan meningkatkan penyembuhan kaki ulcers.
Inhibitor Angiogenesis untuk Kanker
Di AS, saat ini terdapat delapan disetujui anti kanker therapies dikenal dengan antiangiogenic properti di Onkologi. Agen ini, yang penting sel signaling mengganggu jalur terlibat dalam tumor angiogenesis dan pertumbuhan, terdiri dari dua kategori utama:
1) monoclonal antibodies ditujukan khusus terhadap proangiogenic faktor pertumbuhan dan / atau mereka receptors; dan
2) molekul kecil tyrosine kinase inhibitors (TKIs) dari beberapa faktor pertumbuhan proangiogenic receptors;
3) Inhibitors dari mTOR (berhubung dgn binatang menyusui target rapamycin). Selain itu, setidaknya dua lainnya disetujui angiogenic agen Mei menghalangi angiogenesis langsung melalui mekanisme yang tidak sepenuhnya dipahami. Akhirnya, di bidang ilmu penyakit kulit, ada
Inhibitors untuk Eye Disease
Angiogenesis di mata underlies penyebab utama kebutaan di kedua negara-negara maju dan berkembang: exudative usia yang berhubungan dengan degenerasi macular (AMD), proliferative diabetic retinopathy (PDR), diabetes macular busung (DME), neovascular glaukoma, corneal neovascularization (trakom), dan pterygium. Saat disetujui anti angiogenic therapies untuk berhubung dgn mata kondisi biologis agen yang menghalangi VEGF. Saat ini terdapat dua antiangiogenic therapies disetujui untuk berhubung dgn mata penyakit: an anti-VEGF aptamer (pegaptanib, Macugen); dan fragmen Fab dari antibodi monoclonal diarahkan terhadap VEGF-A (ranibizumab, Lucentis).
KDM
GANGGUAN TIDUR TERGANTUNG OBAT DAN ALKOHOL
1.1. Definisi
Tidur merupakan salah satu cara untuk melepaskan kelelahan jasmani dan kelelahan mental.Dengan tidur semua keluhan hilang atau berkurang dan akan kembali mendapatkan tenaga serta semangat untuk menyelesaikan persoalan yang dihadapi.
Gangguan tidur adalah kondisi yang jika tidak diobati, secara umum akan menyebabkan gangguan tidur malam yang mengakibatkan munculnya salah satu dari ketiga masalah berikut : insomnia, gerakan atau sensasi abnormal dikala tidur atau ketika terjaga di tengah malam;atau rasa mengantuk yang berlebihan di siang hari.
Jadi Gangguan tidur tergantung obat dan alkohol adalah suatu kondisi dimana seseorang memiliki ketergantungan obat dan alkohol untuk dapat tidur.
1.2. Etiologi
1.2.1.Etiologi Gangguan tidur Tergantung Obat
Gangguan-gangguan tidur umumnya disebabkan oleh tekanan situasi atau krisis, adanya penyakit yang diderita, masalah psikososial, kelainan-kelainan yang berkaitan dengan penggunaan obat (khususnya kecenderungan menyendiri) dan proses penuaan.
Obat yang diresepkan yang digunakan untuk mengatasi kecemasan dan untuk membantu tidur dapat menyebabkan ketergantungan psikis dan ketergantungan fisik. Meskipun tidak dianjurkan, kini banyak beredar ragam obat yang bisa mengantar orang ke peraduan dengan cepat. Ada yang dijual bebas, ada pula yang mesti dengan resep dokter. Ingat, makan obat dalam jumlah banyak justru bisa membahayakan tubuh.
Berikut ini macam-macam obat yang sering dipakai sebagai pengantar tidur:
a. Obat bebas (biasanya obat flu) yang mengandung antihistaminika (obat alergi) seperti difenhidramin, doksilamin dan sejenisnya. Efek sampingan obat ini, menimbulkan rasa mengantuk pada orang tertentu. Ada kalanya pusing atau perasaan gelisah.
b. Obat penenang (biasanya dari turunan benzodiazepin) yang tergolong obat keras dan harus dibeli dengan resep dokter: klordiazepoksida, diazepam, Nipam dan sejenisnya. Obat penenang ini bila digunakan lama bisa menyebabkan impotensi pada pria.
c. Obat tidur turunan barbital, juga tergolong obat keras, harus dengan resep dokter dan mempunyai dosis maksimal. Bila melebihi dosis, akan teracuni, ketagihan, dan berakibat fatal.
d. Obat L-tryptophan, yakni golongan asam amino alami, dalam jumlah besar dapat menyebabkan rasa mual. Zat ini juga terdapat dalam daging kalkun dan susu.
Penyebab Ketergantungan obat tidur antara lain
1. Setiap obat bekerja dengan cara yang berbeda dan memiliki potensi ketergantungan dan toleransi yang berbeda pula.
2. Sebagian besar pecandu mulai menggunakan obat-obat tersebut untuk mengatasi masalah kesehatannya.
3. Kadang dokter memberikan resep dengan dosis tinggi untuk jangka waktu yang lama, untuk mengatasi masalah yang berat, sehingga menyebabkan ketergantungan.
4. Kadang penderita menggunakan obat lebih banyak dari dosis yang diresepkan.
Ketergantungan bisa terjadi dalam waktu minimal 2 minggu setelah pemakaian berkelanjutan.
1.2.2. Etiologi Gangguan Tidur terhadap Alkohol
Penyebab seseorang menjadi pecandu alkohol belum diketahui secara pasti, namun penggunaan alkohol bukan satu satunya faktor penyebab. Mungkin penyebab utama ketergantungan alkohol adalah racun yang disebut congeners yang dihasilkan saat fermentasi (peragian) pada proses pembuatan alkohol tersebut. Beberapa minuman seperti seperti whisky, rum, brandy dan anggur mengandung lebih banyak congeners dibandingkan minuman lain. Hal inilah yang menyebabkan timbulnya ketergantungan akan alkohol.
Dari orang-orang yang meminum alkohol, sekitar 10% menjadi pecandu.
Pecandu alkohol memiliki angka kejadian yang lebih tinggi dibandingkan pecandu zat lainnya. Juga, alkoholisme lebih sering diderita para anak-anak pecandu dari pada anak-anak yang diadopsi, yang memperlihatkan bahwa alkoholisme melibatkan kelainan genetik atau biokimia. Beberapa penelitian memperlihatkan bahwa orang yang beresiko menjadi alkoholik tidak mudah mengalami keracunan, karena itu otak mereka kurang sensitif terhadap efek yang ditimbulkan oleh alkohol.
Selain kemungkinan kelainan genetik, latar belakang dan kepribadian tertentu dapat menjadi faktor pendukung seseorang menjadi pecandu. Pecandu sering berasal dari keluarga yang pecah dan dari mereka yang hubungan dengan orang tuanya kurang harmonis.
1.3. Akibat Ketergantungan Obat Tidur dan Alkohol
1.3.1. Akibat Ketergantungan Obat Tidur
Ketergantungan pada obat tidur dan obat anti-cemas menyebabkan berkurangnya kewaspadaan disertai pembicaraan yang melantur, koordinasi yang buruk, kebingungan dan melambatnya pernafasan.Obat-obat ini bisa menyebabkan penderita mengalami depresi dan kecemasan, secara bergantian.
Beberapa pecandu mengalami hilang ingatan, penilaian yang salah, tidak dapat berkonsentrasi dan pergeseran emosi yang mengerikan.Pecandu yang lebih tua menjadi pikun, mereka berbicara secara perlahan dan mengalami kesulitan dalam berfikir dan memahami orang lain.Bila pecandu terjatuh, bisa menyebabkan patah tulang, terutama tulang panggul.
Jika menyebabkan tidur, obat-obat ini cenderung akan mengurangi jumlah tidur REM (rapid eye movement), yaitu stadium tidur dimana terjadi mimpi. Gangguan mimpi ini bisa membuat pecandu lebih mudah tersinggung keesokan harinya.
Pola tidur bisa sangat terganggu pada pecandu yang mengentikan pemakaian obat-obat ini setelah mengalami ketergantungan dan toleransi. Pecandu mengalami lebih banyak tidur REM, lebih banyak bermimpi dan lebih sering terbangun.
Reaksi balik ini berbeda dari orang ke orang, namun pada umumnya lebih berat dan lebih sering terjadi pada orang yang menggunakan dosis yang lebih besar untuk waktu yang lebih lama sebelum pemakaian obat dihentikan.
Penghentian obat secara tiba-tiba bisa menyebabkan reaksi yang mengerikan dan bisa berakibat fatal, seperti yang terjadi pada gejala putus alkohol (DTs, delirium tremens). Gejala putus obat yang serius lebih sering terjadi pada pemakaian barbiturat atau glutetimid.Selama proses penghentian obat, pecandu dirawat di rumah sakit karena kemungkinan terjadinya reaksi yang berat.
1.3.2. Akibat Ketergantungan Alkohol
Jika Anda ingin beristirahat dengan sehat harus menjauhkan kebiasaan minum alkohol, terutama saat malam hari. Mungkin beberapa peminum lebih terlihat lelap saat tidur, namun konsumsi alkohol yang berlebihan tetap akan membuat tidur Anda tidak sehat karena akan membuat tidur Anda lebih panjang.
Kebiasaan menggunakan alkohol menyebabkan depresi berat terhadap tidur pulas, yang akibatnya timbul gerakan-gerakan mengigau yang disebabkan oleh alkohol.
Penghalang normal yang menahan mimpi selama waktu tidur itu menjadi retak, membuat mimpi-mimpi itu menyelinap masuk ke dalam tingkat sadar, sehingga menimbulkan halusinasi-halusinasi yang mengerikan.
1.4. Patofisiologi Gangguan Tidur Tergantung Obat Tidur dan Alkohol
Pada bukan pecandu, penggunaan sewaktu pada saat tidur mengurangi waktu untuk masuk tidur REM , tetapi meningkatkan waktu tidur NREM yang dalam.Tetapi dalam 3 hari penggunaan, efek memudahkan masuk tidur hilang disusul rebound bila obat dihentikan.Pada penderita alkoholisme gangguan tidur terjadi dengan diganggu masa jaga (awakening).
Kebanyakan kafein atau alkohol, terutama jika dikonsumsi terlalu dekat dengan waktu tidur, akan merusak tidur malam yang nyenyak. Kafien, suatu zat perangsang yang membuat susah untuk tertidur. Efeknya akan terus bertahan selama 10 jam setelah Anda mengkonsumsinya, terutama pada orang tua dimana metabolismenya lebih lambat. Dan meski alkohol adalah zat penenang dan mampu membantu Anda jatuh tertidur dengan cepat, alkohol akan mengacaukan tidur nantinya ketika efek dari alkohol sudah hilang.
1.5. Cara Mengurangi Ketergantungan Obat dan Alkohol
Salah satu cara pasti yang aman untuk mengurangi ketergantungan adalah dengan asupan air putih yang lebih banyak sebelum tidur, cairan yang berlebihan dapat mengurangi efek dehidrasi yang ditimbulkan alkohol dan dengan cepat dapat mengeliminasi racun dari tubuh.
Minumlah 1 – 2 gram vitamin C dengan vitamin B kompleks sebelum tidur, zat-zat nutrisi ini membantu membersihkan alkohol di dalam darah. Jika Anda sering sakit kepala saat bangun tidur setelah minum alkohol minumlah 2 kapsul minyak evening primrose yang berfungsi sebagai anti sakit yang alami.
Dalam jangka panjang, minumlah suplemen yang mengandung ramuan Milk Thistle (silymarin). Ramuan ini dapat mempertinggi fungsi hati untuk membersihkan racun secara efisien dari tubuh Anda. Anda harus mengkonsumsikan silymarin 500 mg, 2 kali sehari.
Hindari alkohol pada malam hari Alkohol mungkin membuat Anda cepat terlelap, tetapi Anda akan sering terbangun, tidak bisa tidur nyenyak, sakit kepala, berkeringat malam, dan mimpi buruk. Jika Anda mengkonsumsi alkohol di sore hari, seimbangkanlah dengan minum segelas air putih untuk mengencerkan efek alkohol.
1.1. Definisi
Tidur merupakan salah satu cara untuk melepaskan kelelahan jasmani dan kelelahan mental.Dengan tidur semua keluhan hilang atau berkurang dan akan kembali mendapatkan tenaga serta semangat untuk menyelesaikan persoalan yang dihadapi.
Gangguan tidur adalah kondisi yang jika tidak diobati, secara umum akan menyebabkan gangguan tidur malam yang mengakibatkan munculnya salah satu dari ketiga masalah berikut : insomnia, gerakan atau sensasi abnormal dikala tidur atau ketika terjaga di tengah malam;atau rasa mengantuk yang berlebihan di siang hari.
Jadi Gangguan tidur tergantung obat dan alkohol adalah suatu kondisi dimana seseorang memiliki ketergantungan obat dan alkohol untuk dapat tidur.
1.2. Etiologi
1.2.1.Etiologi Gangguan tidur Tergantung Obat
Gangguan-gangguan tidur umumnya disebabkan oleh tekanan situasi atau krisis, adanya penyakit yang diderita, masalah psikososial, kelainan-kelainan yang berkaitan dengan penggunaan obat (khususnya kecenderungan menyendiri) dan proses penuaan.
Obat yang diresepkan yang digunakan untuk mengatasi kecemasan dan untuk membantu tidur dapat menyebabkan ketergantungan psikis dan ketergantungan fisik. Meskipun tidak dianjurkan, kini banyak beredar ragam obat yang bisa mengantar orang ke peraduan dengan cepat. Ada yang dijual bebas, ada pula yang mesti dengan resep dokter. Ingat, makan obat dalam jumlah banyak justru bisa membahayakan tubuh.
Berikut ini macam-macam obat yang sering dipakai sebagai pengantar tidur:
a. Obat bebas (biasanya obat flu) yang mengandung antihistaminika (obat alergi) seperti difenhidramin, doksilamin dan sejenisnya. Efek sampingan obat ini, menimbulkan rasa mengantuk pada orang tertentu. Ada kalanya pusing atau perasaan gelisah.
b. Obat penenang (biasanya dari turunan benzodiazepin) yang tergolong obat keras dan harus dibeli dengan resep dokter: klordiazepoksida, diazepam, Nipam dan sejenisnya. Obat penenang ini bila digunakan lama bisa menyebabkan impotensi pada pria.
c. Obat tidur turunan barbital, juga tergolong obat keras, harus dengan resep dokter dan mempunyai dosis maksimal. Bila melebihi dosis, akan teracuni, ketagihan, dan berakibat fatal.
d. Obat L-tryptophan, yakni golongan asam amino alami, dalam jumlah besar dapat menyebabkan rasa mual. Zat ini juga terdapat dalam daging kalkun dan susu.
Penyebab Ketergantungan obat tidur antara lain
1. Setiap obat bekerja dengan cara yang berbeda dan memiliki potensi ketergantungan dan toleransi yang berbeda pula.
2. Sebagian besar pecandu mulai menggunakan obat-obat tersebut untuk mengatasi masalah kesehatannya.
3. Kadang dokter memberikan resep dengan dosis tinggi untuk jangka waktu yang lama, untuk mengatasi masalah yang berat, sehingga menyebabkan ketergantungan.
4. Kadang penderita menggunakan obat lebih banyak dari dosis yang diresepkan.
Ketergantungan bisa terjadi dalam waktu minimal 2 minggu setelah pemakaian berkelanjutan.
1.2.2. Etiologi Gangguan Tidur terhadap Alkohol
Penyebab seseorang menjadi pecandu alkohol belum diketahui secara pasti, namun penggunaan alkohol bukan satu satunya faktor penyebab. Mungkin penyebab utama ketergantungan alkohol adalah racun yang disebut congeners yang dihasilkan saat fermentasi (peragian) pada proses pembuatan alkohol tersebut. Beberapa minuman seperti seperti whisky, rum, brandy dan anggur mengandung lebih banyak congeners dibandingkan minuman lain. Hal inilah yang menyebabkan timbulnya ketergantungan akan alkohol.
Dari orang-orang yang meminum alkohol, sekitar 10% menjadi pecandu.
Pecandu alkohol memiliki angka kejadian yang lebih tinggi dibandingkan pecandu zat lainnya. Juga, alkoholisme lebih sering diderita para anak-anak pecandu dari pada anak-anak yang diadopsi, yang memperlihatkan bahwa alkoholisme melibatkan kelainan genetik atau biokimia. Beberapa penelitian memperlihatkan bahwa orang yang beresiko menjadi alkoholik tidak mudah mengalami keracunan, karena itu otak mereka kurang sensitif terhadap efek yang ditimbulkan oleh alkohol.
Selain kemungkinan kelainan genetik, latar belakang dan kepribadian tertentu dapat menjadi faktor pendukung seseorang menjadi pecandu. Pecandu sering berasal dari keluarga yang pecah dan dari mereka yang hubungan dengan orang tuanya kurang harmonis.
1.3. Akibat Ketergantungan Obat Tidur dan Alkohol
1.3.1. Akibat Ketergantungan Obat Tidur
Ketergantungan pada obat tidur dan obat anti-cemas menyebabkan berkurangnya kewaspadaan disertai pembicaraan yang melantur, koordinasi yang buruk, kebingungan dan melambatnya pernafasan.Obat-obat ini bisa menyebabkan penderita mengalami depresi dan kecemasan, secara bergantian.
Beberapa pecandu mengalami hilang ingatan, penilaian yang salah, tidak dapat berkonsentrasi dan pergeseran emosi yang mengerikan.Pecandu yang lebih tua menjadi pikun, mereka berbicara secara perlahan dan mengalami kesulitan dalam berfikir dan memahami orang lain.Bila pecandu terjatuh, bisa menyebabkan patah tulang, terutama tulang panggul.
Jika menyebabkan tidur, obat-obat ini cenderung akan mengurangi jumlah tidur REM (rapid eye movement), yaitu stadium tidur dimana terjadi mimpi. Gangguan mimpi ini bisa membuat pecandu lebih mudah tersinggung keesokan harinya.
Pola tidur bisa sangat terganggu pada pecandu yang mengentikan pemakaian obat-obat ini setelah mengalami ketergantungan dan toleransi. Pecandu mengalami lebih banyak tidur REM, lebih banyak bermimpi dan lebih sering terbangun.
Reaksi balik ini berbeda dari orang ke orang, namun pada umumnya lebih berat dan lebih sering terjadi pada orang yang menggunakan dosis yang lebih besar untuk waktu yang lebih lama sebelum pemakaian obat dihentikan.
Penghentian obat secara tiba-tiba bisa menyebabkan reaksi yang mengerikan dan bisa berakibat fatal, seperti yang terjadi pada gejala putus alkohol (DTs, delirium tremens). Gejala putus obat yang serius lebih sering terjadi pada pemakaian barbiturat atau glutetimid.Selama proses penghentian obat, pecandu dirawat di rumah sakit karena kemungkinan terjadinya reaksi yang berat.
1.3.2. Akibat Ketergantungan Alkohol
Jika Anda ingin beristirahat dengan sehat harus menjauhkan kebiasaan minum alkohol, terutama saat malam hari. Mungkin beberapa peminum lebih terlihat lelap saat tidur, namun konsumsi alkohol yang berlebihan tetap akan membuat tidur Anda tidak sehat karena akan membuat tidur Anda lebih panjang.
Kebiasaan menggunakan alkohol menyebabkan depresi berat terhadap tidur pulas, yang akibatnya timbul gerakan-gerakan mengigau yang disebabkan oleh alkohol.
Penghalang normal yang menahan mimpi selama waktu tidur itu menjadi retak, membuat mimpi-mimpi itu menyelinap masuk ke dalam tingkat sadar, sehingga menimbulkan halusinasi-halusinasi yang mengerikan.
1.4. Patofisiologi Gangguan Tidur Tergantung Obat Tidur dan Alkohol
Pada bukan pecandu, penggunaan sewaktu pada saat tidur mengurangi waktu untuk masuk tidur REM , tetapi meningkatkan waktu tidur NREM yang dalam.Tetapi dalam 3 hari penggunaan, efek memudahkan masuk tidur hilang disusul rebound bila obat dihentikan.Pada penderita alkoholisme gangguan tidur terjadi dengan diganggu masa jaga (awakening).
Kebanyakan kafein atau alkohol, terutama jika dikonsumsi terlalu dekat dengan waktu tidur, akan merusak tidur malam yang nyenyak. Kafien, suatu zat perangsang yang membuat susah untuk tertidur. Efeknya akan terus bertahan selama 10 jam setelah Anda mengkonsumsinya, terutama pada orang tua dimana metabolismenya lebih lambat. Dan meski alkohol adalah zat penenang dan mampu membantu Anda jatuh tertidur dengan cepat, alkohol akan mengacaukan tidur nantinya ketika efek dari alkohol sudah hilang.
1.5. Cara Mengurangi Ketergantungan Obat dan Alkohol
Salah satu cara pasti yang aman untuk mengurangi ketergantungan adalah dengan asupan air putih yang lebih banyak sebelum tidur, cairan yang berlebihan dapat mengurangi efek dehidrasi yang ditimbulkan alkohol dan dengan cepat dapat mengeliminasi racun dari tubuh.
Minumlah 1 – 2 gram vitamin C dengan vitamin B kompleks sebelum tidur, zat-zat nutrisi ini membantu membersihkan alkohol di dalam darah. Jika Anda sering sakit kepala saat bangun tidur setelah minum alkohol minumlah 2 kapsul minyak evening primrose yang berfungsi sebagai anti sakit yang alami.
Dalam jangka panjang, minumlah suplemen yang mengandung ramuan Milk Thistle (silymarin). Ramuan ini dapat mempertinggi fungsi hati untuk membersihkan racun secara efisien dari tubuh Anda. Anda harus mengkonsumsikan silymarin 500 mg, 2 kali sehari.
Hindari alkohol pada malam hari Alkohol mungkin membuat Anda cepat terlelap, tetapi Anda akan sering terbangun, tidak bisa tidur nyenyak, sakit kepala, berkeringat malam, dan mimpi buruk. Jika Anda mengkonsumsi alkohol di sore hari, seimbangkanlah dengan minum segelas air putih untuk mengencerkan efek alkohol.
mediciiiiiiiiine
[Supositoria]
Pemberian obat supositoria
a. Organ-organ tubuh yang dapat diberi obat supositoria:
Rektum , dubur.
b. Persiapan alat
Apabila supositoria dalam keadaan lunak, dinginkan dalam kulkas selama 30 menit supaya mengeras kembali, atau simpanlah di dalam kulkas.
Pada saat ingin menggunakan supositoria, buka pembungkus obat lalu basahilah supositoria dan masukkan jari dalam air
c. Persiapan Pasien
Pasien berbaring pada posisi miring di atas tempat tidur.
d. Prosedur
• Cuci tangan, suppositoria dikeluarkan dari kemasan aluminium foil, suppositoria dibasahi dengan air.
• Penderita berbaring dengan posisi miring dan suppositoria dimasukkan ke dalam rektum.
• Masukan supositoria dengan cara bagian ujung supositoria didorong dengan ujung jari sampai melewati otot sfingter rektal; kira-kira ½ - 1 inchi pada bayi dan 1 inchi pada dewasa.
• Pasien terus berbaring selama 15 menit.
• Jika suppositoria terlalu lembek untuk dapat dimasukkan, maka sebelum digunakan sediaan ditempatkan dalam lemari pendingin selama 30 menit kemudian tempatkan pada air mengalir sebelum kemasan dibuka.
• Setelah penggunaan suppositoria, tangan penderita dicuci bersi
e. Evaluasi Tindakan
Telah dilakukan penelitian tentang perbedaan antara metode disolusi intrinsik dan non-intrinsik untuk mengevaluasi pelepasan obat dari supositoria basis lemak. Penelitian dilakukan dengan cara membuat supositoria dengan basis lemak yang mengandung natrium salisilat sejumlah 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg dan 250 mg tiap supositoria, kemudian dilakukan uji disolusi terhadap supositoria tersebut dengan menggunakan alat uji disolusi intrinsik yang membatasi luas kontak muka antara supositoria dengan medium, dan alat uji disolusi non-intrinsik yang tidak membatasi luas kontak muka antara supositoria dengan medium. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui perbedaan profil pelepasan obat dari supositoria apabila dievaluasi dengan menggunakan intrinsik dan non-intrinsik.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa pelepasan obat yang diperoleh dengan metode non-intrinsik selalu menunjukkan harga yang lebih besar dibandingkan dengan metode intrinsik berapapun kadar obat yang terkandung di dalam supositoria, konsentrasi obat tidak menunjukkan hubungan yang proporsional dengan pelepasan obat walaupun menunjukkan tendensi pelepasan yang naik dengan naiknya konsentrasi obat.
Pemberian obat supositoria
a. Organ-organ tubuh yang dapat diberi obat supositoria:
Rektum , dubur.
b. Persiapan alat
Apabila supositoria dalam keadaan lunak, dinginkan dalam kulkas selama 30 menit supaya mengeras kembali, atau simpanlah di dalam kulkas.
Pada saat ingin menggunakan supositoria, buka pembungkus obat lalu basahilah supositoria dan masukkan jari dalam air
c. Persiapan Pasien
Pasien berbaring pada posisi miring di atas tempat tidur.
d. Prosedur
• Cuci tangan, suppositoria dikeluarkan dari kemasan aluminium foil, suppositoria dibasahi dengan air.
• Penderita berbaring dengan posisi miring dan suppositoria dimasukkan ke dalam rektum.
• Masukan supositoria dengan cara bagian ujung supositoria didorong dengan ujung jari sampai melewati otot sfingter rektal; kira-kira ½ - 1 inchi pada bayi dan 1 inchi pada dewasa.
• Pasien terus berbaring selama 15 menit.
• Jika suppositoria terlalu lembek untuk dapat dimasukkan, maka sebelum digunakan sediaan ditempatkan dalam lemari pendingin selama 30 menit kemudian tempatkan pada air mengalir sebelum kemasan dibuka.
• Setelah penggunaan suppositoria, tangan penderita dicuci bersi
e. Evaluasi Tindakan
Telah dilakukan penelitian tentang perbedaan antara metode disolusi intrinsik dan non-intrinsik untuk mengevaluasi pelepasan obat dari supositoria basis lemak. Penelitian dilakukan dengan cara membuat supositoria dengan basis lemak yang mengandung natrium salisilat sejumlah 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg dan 250 mg tiap supositoria, kemudian dilakukan uji disolusi terhadap supositoria tersebut dengan menggunakan alat uji disolusi intrinsik yang membatasi luas kontak muka antara supositoria dengan medium, dan alat uji disolusi non-intrinsik yang tidak membatasi luas kontak muka antara supositoria dengan medium. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui perbedaan profil pelepasan obat dari supositoria apabila dievaluasi dengan menggunakan intrinsik dan non-intrinsik.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa pelepasan obat yang diperoleh dengan metode non-intrinsik selalu menunjukkan harga yang lebih besar dibandingkan dengan metode intrinsik berapapun kadar obat yang terkandung di dalam supositoria, konsentrasi obat tidak menunjukkan hubungan yang proporsional dengan pelepasan obat walaupun menunjukkan tendensi pelepasan yang naik dengan naiknya konsentrasi obat.
Langganan:
Postingan (Atom)