Patologi

ANGIOGENESIS



Angiogenesis adalah proses terbentuknya pembuluh darah baru dari pembuluh darah yang telah ada. Namun, keadaan ini hanya terjadi dalam keadaan patologis. Angiogenesis terjadi di tubuh yang sehat untuk penyembuhan luka dan untuk memulihkan aliran darah ke sel-sel setelah cedera Dalam perempuan, angiogenesis juga terjadi selama siklus bulanan reproduksi (untuk membangun kembali dengan kandungan lining, untuk telur yang matang selama ovulation) dan selama kehamilan (untuk membangun tembuni, sirkulasi antara ibu dan janin).
Angiogenesis berarti proses pembentukan pembuluh darah. Proses ini berjalan seiring dengan proses tumbuh kembang manusia. Pada manusia dewasa, proses ini terjadi pada saat penyembuhan luka dan perbaikan jaringan tubuh yang rusak. Sejumlah penelitian melaporkan bahwa tumor angiogenesis berhubungan erat dengan pertumbuhan dan perkembangan jaringan tumor. Karena itu, dalam dekade terakhir banyak penelitian yang berupaya menemukan cara paling tepat memblokir angiogenesis pada tumor. Mungkinkah terapi anti-angiogenesis bisa membawa harapan baru dalam mengatasi tumor?
Setelah masa embrio dan pertumbuhan, angiogenesis sangat jarang terjadi pada organ tubuh manusia maupun hewan. Struktur pembuluh darah pada organ tubuh amat stabil dan sel pembuluh darah (endothelial cell, selanjutnya disingkat EC) sangat jarang berproliferasi. Dalam keadaan normal, hanya satu di antara 10.000 EC berproliferasi (sekitar 0.01 persen) dan ini terjadi dalam jangka panjang.
Untuk perbandingan, ada 14 persen sel-sel epithelium pada lapisan saluran pencernaan atau pada lapisan kulit yang aktif berproliferasi setiap hari. Namun, secara umum, angiogenesis hanya akan terjadi dalam keadaan patologis seperti pada tumor, endometriosis, retinopati diabetes, atau penyakit lainnya yang berkaitan dengan angiogenesis.
Pada tumor, angiogenesis umumnya terjadi dalam bentuk sprouting mechanism melalui tahapan degradasi membran dasar, migrasi EC, proliferasi EC, dan pembentukan pembuluh darah. Pada jaringan tumor yang sedang tumbuh, EC akan sangat aktif berproliferasi (berkisar 5-10 persen tergantung tingkat perkembangan tumornya) dan terjadi dalam waktu sangat singkat.
Kekhususan itulah yang menarik perhatian para peneliti dalam kaitannya dengan perkembangan tumor. Meski demikian, layak pula untuk diketahui bahwa terdapat suatu pengecualian di mana angiogenesis, termasuk proses proliferasi EC, terjadi secara reguler pada organ reproduksi wanita berkaitan dengan siklus menstruasi.
TAHUN 1970-an, Dr Judah Folkman, peneliti dari Harvard Medical School sudha menyatakan bahwa angiogenesis berkaitan erat dengan pertumbuhan tumor. Pemikiran tersebut merujuk hasil pengamatannya di mana tumor primer, berdiameter 1-2 mm, tidak dapat berkembang lebih lanjut dalam kondisi "a-vascular" alias tanpa ditunjang pembuluh darah. Dalam keadaan demikian, tumor hanya mengandalkan "rembesan" nutrisi dan oksigen dari jaringan sekitarnya sehingga tumor dalam kondisi dormant atau tidak aktif.
Dengan adanya perubahan lingkungan mikro dan semakin intensnya hubungan intraseluler antara tumor dengan jaringan yang ditumpanginya, akan terjadi switch-on angiogenesis yang memungkinkan tumor tumbuh dan berkembang. Bagaimana hal tersebut dapat terpicu, tidak sepenuhnya diketahui.
Salah satu gejala yang telah diamati adalah terjadinya rekrutmen satu atau lebih growth- factor (digolongkan sebagai promotor angiogenesis) yang selanjutnya memicu angiogenesis pada jaringan yang ditumpangi. Pembuluh darah yang baru terbentuk ini akan menginfiltrasi jaringan tumor dan kemudian membentuk jaringan pembuluh darah pada tumor, selanjutnya memfasilitasi pertumbuhan jaringan tumor.
Penulis (dipublikasikan di Reproduction, 2002 Vol. 123:107-113) dan sekelompok peneliti lainnya mengamati bahwa angiogenesis mendahului proses pertumbuhan suatu jaringan, termasuk pertumbuhan jaringan tumor. Dapat disimpulkan bahwa angiogenesis memiliki peran penting dalam pertumbuhan jaringan tumor.
Kepadatan pembuluh darah (vascular density) pada tumor sering digunakan sebagai salah satu indikator tingkat perkembangan jaringan tumor. Berangkat dari pemikiran dan hasil pengamatan di bidang tumor-angiogenesis, Dr J Folkman dan rekan-rekannya mengusung satu konsep bahwa pertumbuhan tumor dapat dihambat dan dijinakkan ke tahap dormant melalui pemblokiran proses angiogenesisnya.
Dr Douglas Hanahan dari Department of Biochemistry and Biophysics Hormone Research Institute University of California bersama dengan Dr J Folkman telah membuat suatu hipotesis angiogenesis-switch pada saat berlangsungnya tumorgenesis. Hipotesis kedua ilmuwan diilustrasikan pada Gambar 1.
Dalam keadaan seimbang antara faktor-faktor promotor dan faktor-faktor penghambat (inhibitor factors), maka angiogenesis akan berada dalam keadaan statis atau quiescent. Akumulasi dari produksi faktor-faktor promotor akan memicu proses angiogenesis (swicth on).
Vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (BFGF), maupun platelet derived growth factor (PDGF) merupakan faktor promotor penting untuk angiogenesis. Dalam keadaan lainnya, switch-on juga dapat terjadi apabila faktor-faktor inhibitor menurun produksinya.
Sebaliknya, switch-off akan terjadi apabila produksi inhibitor factors meningkat atau dalam keadaan lain terjadi karena terhambatnya produksi faktor-faktor promotor tersebut.
TELAH diketahui bahwa thrombospondin-1 (TSP-1), angiostatin, maupun platelet factor-4 adalah kelompok inhibitor factors yang mampu menghambat angiogenesis. Deretan faktor-faktor promotor maupun inhibitor tampaknya akan bertambah panjang sejalan dengan makin maraknya penelitian yang mengkaji seputar topik promotor dan inhibitor pada angiogenesis ini.
Setidaknya ada dua jalur penelitian yang dipilih oleh para peneliti di bidang tumor angiogenesis. Sebagian peneliti berkonsentrasi pada fungsi dan peranan faktor inhibitornya atau komponen yang mampu menggenjot produksi faktor-faktor inhibitor.
Beberapa lembaga riset lainnya lebih memfokuskan pada upaya menyiasati regulasi faktor promotornya, baik secara langsung seperti menetralisir pengaruh growth factor maupun secara tidak langsung seperti upaya pemblokiran sinyal pada tyrosine kinase receptors/RTKs seperti VEGF-RTKs inhibitor yang selanjutnya akan melumpuhkan pengaruh growth factor ini pada proses tumor angiogenesis.
Keberhasilan dari metode pemblokiran aktivitas RTKs dalam menghambat angiogenesis berikut jaringan tumor telah dilaporkan oleh beberapa peneliti. Penulis bekerja sama dengan salah satu lembaga riset dari SUGEN-Pharmacia Amerika Serikat telah meneliti pengaruh angiogenesis inhibitor pada endometrial angiogenesis (Reproduction, 2003 Vol 125:337-346).
Pemblokiran sinyal pada RTKs-VEGF mampu menghambat angiogenesis, ditandai dengan berkurangnya jumlah EC yang berproliferasi. Hal serupa juga telah kami teliti pengaruh pemblokiran reseptor untuk angiogenesis promotor lainnya, seperti bFGF maupun PDGF, terhadap penurunan aktivitas proliferasi EC.
Terapi anti-angiogenesis merupakan salah satu usaha terobosan dalam pengobatan tumor. Sederet hasil penelitian telah menunjukkan bahwa komponen anti-angiogenesis telah mampu secara signifikan menurunkan laju pertumbuhan tumor. Kombinasi antara anti angiogenic therapy dan terapi konvensional dilaporkan telah membawa hasil yang menjanjikan.
Dr RS Kerbel dari lembaga riset untuk kanker Ontario, Kanada, melaporkan bahwa terapi anti-angiogenesis juga dapat menghindari acquired drug resistance, suatu gejala yang dapat terjadi pada kemoterapi maupun hormonal ablation/antagonist therapy.
Beragam kandidat "obat" anti-angiogenesis telah memasuki uji klinis tahap I, tahap II, dan bahkan beberapa kandidat lainnya telah menapaki tahap ke III. Setelah lolos dari tahapan uji klinis tersebut, obat anti-angiogenesis tersebut diharapkan dapat dimanfaatkan.
Sebetulnya angiogenesis adalah sebuah proses yang sehat. Tetapi pada penderita kanker, proses pembentukan pembuluh darah baru ini akan membuat tumor memiliki jaringan pembuluh darah sendiri yang akan membuatnya tumbuh dengan cepat dan ganas.
Anti-angiogenesis adalah terapi yang bertujuan untuk menghentikan pembentukan pembuluh darah baru. Karena tanpa suplai darah, sel tumor/kanker akan mati. Tanpa memiliki pembuluh darah sendiri, tumor hanya dapat tumbuh maksimal satu milimeter saja.
Malangnya, sel kanker mengeluarkan zat-zat kimia yang memicu pertumbuhan pembuluh darah baru. Contohnya, protein yang disebut vascular endothelial growth factor (VEGF). VEGF akan menempel pada vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), yang kemudian tumbuh dan membentuk pembuluh darah baru. Pembuluh darah baru itu akan membuat sel kanker tumbuh dengan cepat, semakin banyak mengeluarkan VEGF, dan pada gilirannya semakin memicu tumbuhnya jaringan pembuluh darah baru lagi.
Riset anti-angiogenesis yang mulai dikembangkan tahun 1999 tampaknya akan membawa terapi ini pada posisi penting untuk menghentikan pertumbuhan tumor. Penderita kanker otak, kanker payudara, kanker ginjal, melanoma, dan beberapa jenis kanker lain yang mengikuti ujicoba klinis anti-angiogenesis kebanyakan terhenti pertumbuhan penyakitnya, bahkan sebagian bisa mengecil.
Sejauh ini telah ditemukan sekitar 300 jenis substansi yang bisa menghambat angiogenesis. Ada yang berasal dari tubuh manusia sendiri (interferon alfa/beta/gamma, interleukin-12, retinoid, heparinas, dsb), ada yang berasal dari alam (teh hijau, kedelai, jamur, bawang putih, ginseng, sirip ikan, bisa ular, kulit pohon, dsb), ada juga yang sintetis buatan manusia (bevacizumab, sunitinib, sorafenib, dsb).
Mereka bekerja dengan cara yang berbeda-beda. Ada yang menghambat pembentukan pembuluh darah baru, ada yang menyerang pembuluh darah lama yang memberi suplai darah ke jaringan kanker (sehingga mati kelaparan), ada juga yang langsung menyerang sel kanker sekaligus menghentikan suplai darahnya (beberapa jenis obat kemoterapi jika diberikan dalam dosis rendah ternyata bisa memberikan efek anti-angiogenesis).
Jika kemoterapi bekerja menghancurkan sel-sel yang membelah cepat (tidak hanya sel-sel kanker, tetapi juga sel-sel sehat pada bagian tubuh lain –ini yang menimbulkan berbagai efek samping), obat-obat anti-angiogenesis hanya bekerja pada area pembuluh darah kanker. Tidak mempengaruhi bagian tubuh yang sehat, karena sel-sel dewasa yang sehat dan normal tidak membentuk pembuluh darah baru. Lagipula sudah diketahui bahwa struktur pembuluh darah kanker berbeda dengan struktur pembuluh darah biasa.
Sekalipun demikian terapi anti-angiogenesis juga memiliki efek samping. Belum jelas apa sebabnya (karena riwayat penggunaannya yang masih sangat pendek), sebagian penderita kanker yang mendapatkan terapi ini menunjukkan peningkatkan resiko perdarahan di dalam, perforasi usus, dan peningkatan tekanan darah. Belum jelas juga apakah semua obat anti-angiogenesis akan berakibat demikian, karena dari 300-an substansi yang telah ditemukan di atas, baru sebagian kecil yang telah digunakan sebagai obat.
Yang pasti, karena pengobatan ini bekerja mencegah pembentukan pembuluh darah dan jaringan baru, tentu saja harus dihentikan pada saat penderita menjalani pembedahan sampai beberapa minggu sesudahnya. Juga, tidak boleh diberikan kepada wanita hamil dan anak-anak.
Kenyataan bahwa kemoterapi dan anti-angiogenesis bekerja dengan cara yang berbeda memberikan harapan baru bahwa keduanya bisa diberikan bersamaan untuk meningkatkan daya sembuhnya.
Angiogenesis dalam penyakit
Dalam banyak penyakit serius menyatakan tubuh kehilangan kontrol atas angiogenesis. Angiogenesis tergantung penyakit darah baru hasil ketika kapal baik tumbuh berlebihan atau kurang.

Berlebihan angiogenesis:
• Terjadi pada penyakit seperti kanker, diabetes kebutaan, umur yang berhubungan dengan degenerasi macular, rheumatoid arthritis, psorias, dan lebih dari 70 kondisi lainnya.
• Dalam kondisi ini, baru kapal pakan darah sakit tisyu, merusak sel-sel normal, dan dalam kasus kanker, baru kapal membolehkan tumor sel untuk melepaskan diri ke dalam sirkulasi dan penginapan di organ lain (tumor metastases).
• Angiogenesis berlebihan terjadi ketika sakit sel abnormal menghasilkan pertumbuhan jumlah angiogenic faktor, banyak efek dari alam angiogenesis inhibitors.
• Antiangiogenic therapies, bertujuan tertegun-tegun pertumbuhan pembuluh darah baru, digunakan untuk merawat kondisi ini.

Kurangnya angiogenesis
• Terjadi pada penyakit seperti penyakit artery koroner, stroke, dan luka kronis.
• Dalam kondisi ini, pertumbuhan pembuluh darah yang tidak memadai, dan sirkulasi adalah tidak benar dikembalikan, yang mengarah ke risiko kematian jaringan.
• Angiogenesis cukup terjadi ketika tissuse tidak dapat menghasilkan jumlah yang memadai angiogenic faktor pertumbuhan.
• Angiogenesis terapeutik, yang bertujuan untuk merangsang pertumbuhan pembuluh darah baru dengan faktor pertumbuhan, sedang dikembangkan untuk merawat kondisi ini.
Angiogenesis, perkembangan baru darah kapal, merupakan "common denominator" bersama oleh penyakit yang mempengaruhi lebih dari satu miliar orang di seluruh dunia. Ini termasuk semua kanker, penyakit cardiovascular, kebutaan, arthritis, komplikasi AIDS, diabetes, penyakit Alzheimer's, dan lebih dari 70 besar lainnya yang mempengaruhi kondisi kesehatan anak-anak dan orang dewasa di negara-negara maju dan berkembang. Visi kami adalah bahwa angiogenesis berbasis therapies adalah unifying pendekatan terhadap penyakit dan akan memiliki dampak yang sama pada abad ke-21 yang telah antibiotik pada abad ke 20.
Proses yang Angiogenesis
Proses terjadinya angiogenesis:
1. Sakit atau cedera sel-sel memproduksi dan melepaskan angiogenic faktor pertumbuhan (protein) yang tersebar ke jaringan di dekatnya.
2. Angiogenic faktor pertumbuhan yang mengikat ke receptors spesifik yang terletak di bagian endothelial cells (EC) dari dekat kapal preexisting darah.
3. Setelah faktor pertumbuhan mengikat mereka receptors, endothelial sel yang menjadi diaktifkan. Sinyal yang dikirim dari sel dari permukaan ke inti.
4. Endothelial sel yang dimulai dari mesin baru untuk memproduksi molekul termasuk enzymes. Ini enzymes dilaruntukan lubang kecil di kelopak seperti meliputi (basement selaput) semua yang ada di sekitar kapal darah.
5. Endothelial sel yang mulai bagi (berkembang biak) dan bermigrasi melalui dibubarkan lubang yang ada kapal ke arah sakit jaringan (tumor).
6. Khusus yang disebut adhesion molekul molekul disebut integrins (avb3, avb5) melayani sebagai jepitan hook untuk membantu tarik sprouting darah baru tumbuh maju.
7. Tambahan enzymes (matriks metalloproteinases, atau MMP) diproduksi untuk menghancurkan jaringan yang di depan tip sprouting wadah untuk menampung itu. Sebagai wadah meluas, maka jaringan remolded adalah sekitar kapal.
8. Sprouting endothelial sel bertumpuk untuk membentuk sebuah wadah tabung darah.
9. Masing-masing pembuluh darah menghubungkan tabung untuk membentuk pembuluh darah yang dapat loops mengedarkan darah.
Terakhir, yang akan dibentuk darah tabung yang stabil oleh sel khusus otot (kelancaran sel otot, pericytes) yang memberikan dukungan struktural. Darah mengalir kemudian dimulai.
Terapeutik untuk Angiogenesis
Angiogenesis terapeutik modalities mewakili berbagai intervensi yang menghasilkan pertumbuhan pembuluh darah baru untuk mempromosikan neovascularization dan perbaikan jaringan. Saat ini, terdapat tiga besar indikasi yang berada dalam angiogenic therapies klinis digunakan:
1) luka kronis (misalnya diabetes rendah ekstremitas ulcers, leg ulcerations berkenaan dgn urat darah halus, tekanan ulcers, arterial ulcers);
2) pinggiran arterial penyakit; dan
3) ischemic penyakit jantung .
Dalam kondisi seperti itu, banyak yang bertujuan untuk merangsang angiogenesis meningkatkan perfusion, melepaskan hidup dari faktor ke situs jaringan perbaikan, memobilisasi yg membarui populasi sel batang, dan akhirnya, mengembalikan formulir dan fungsi untuk jaringan.
Terapeutik Angiogenic Narkoba
• Faktor pertumbuhan berbasis therapies termasuk hanya disetujui FDA-recombinant protein obat rhPDGF (becaplermin, REGRANEX 0.01% gel) yang ditunjukkan untuk diabetes neuropathic rendah ekstremitas ulcers.
• Faktor pertumbuhan juga dapat disampaikan melalui autologous isolates pasien platelets seperti Autologel, SmartPReP.
• Saat ini, tidak ada angiogenic gene therapy disetujui oleh FDA. Tetapi faktor-faktor pertumbuhan seperti FGF-1 dapat disampaikan oleh non-viral gene transfer dan NV1FGF sedang dalam percobaan klinis untuk pinggiran arterial penyakit.
• Saat ini, tidak ada yang disetujui FDA-angiogenic obat untuk perawatan dari penyakit ischemic cardiovascular.
• Beberapa percobaan klinis tahap awal dari agen terapeutik angiogenic telah menunjukkan penurunan gejala angina, peningkatan kemampuan untuk latihan, dan obyektif bukti ditingkatkan perfusion dan kiri ventricular fungsi berikut terapi.
Terapeutik Angiogenesis Mempromosikan Device
• Negatif tekanan luka terapi (NPWT) seperti Vacuum Assisted Penutupan (VAC) induces angiogenesis melalui sistem jaringan microdeformations dan mechanochemical kopel dan sinyal transduction.
• MIST adalah ultrasound frekuensi rendah dan rendah intensitas non-kontak perangkat yang dihasilkan dalam sel dan meningkatkan stimulasi luka perfusion.
• Hyperbaric Oxygen (HBO) promote angiogenesis dan penyembuhan luka dengan meningkatkan ekspresi VEGF dan merekrut edothelial leluhur sel.
Sel-Based Therapies
• Tissue engineered produk yang telah disetujui oleh FDA termasuk bilayered ganti kulit Grafstkin (Apligraf) dan fibroblast yg berhubung dgn kulit ganti kulit Dermagraft. Produk-produk ini mengandung sel hidup atau cryopreserved pada matriks mampu secreting dan melepaskannya angiogenic beberapa faktor pertumbuhan ke dalam luka tempat tidur.
• CD34 + sel endothelial leluhur (EPC) yang berasal dari sumsum tulang atau dari darah pinggiran telah ditemukan untuk meningkatkan angiogenesis dalam ischemic jaringan, meningkatkan transcutaneous oyxgen, meningkatkan ankle-brachial index (ABI), meningkatkan jaminan kapal oleh angiography dan meningkatkan penyembuhan kaki ulcers.
Inhibitor Angiogenesis untuk Kanker
Di AS, saat ini terdapat delapan disetujui anti kanker therapies dikenal dengan antiangiogenic properti di Onkologi. Agen ini, yang penting sel signaling mengganggu jalur terlibat dalam tumor angiogenesis dan pertumbuhan, terdiri dari dua kategori utama:
1) monoclonal antibodies ditujukan khusus terhadap proangiogenic faktor pertumbuhan dan / atau mereka receptors; dan
2) molekul kecil tyrosine kinase inhibitors (TKIs) dari beberapa faktor pertumbuhan proangiogenic receptors;
3) Inhibitors dari mTOR (berhubung dgn binatang menyusui target rapamycin). Selain itu, setidaknya dua lainnya disetujui angiogenic agen Mei menghalangi angiogenesis langsung melalui mekanisme yang tidak sepenuhnya dipahami. Akhirnya, di bidang ilmu penyakit kulit, ada
Inhibitors untuk Eye Disease
Angiogenesis di mata underlies penyebab utama kebutaan di kedua negara-negara maju dan berkembang: exudative usia yang berhubungan dengan degenerasi macular (AMD), proliferative diabetic retinopathy (PDR), diabetes macular busung (DME), neovascular glaukoma, corneal neovascularization (trakom), dan pterygium. Saat disetujui anti angiogenic therapies untuk berhubung dgn mata kondisi biologis agen yang menghalangi VEGF. Saat ini terdapat dua antiangiogenic therapies disetujui untuk berhubung dgn mata penyakit: an anti-VEGF aptamer (pegaptanib, Macugen); dan fragmen Fab dari antibodi monoclonal diarahkan terhadap VEGF-A (ranibizumab, Lucentis).